国产ADC喜讯频传！Claudin18.2开发，中国药企已领先全球，「并购」与「合作」或将成为新趋势

前言

早在20世纪初，学者Paul Ehrlich就首次提出了ADC的概念，并将其描述为“魔法子弹”。

2000年获FDA批准上市的首款ADC药物Mylotarg，因严重肝毒性反应和无明显生存获益于2010年被撤市，2017年9月再度获FDA批准上市。

此后经历了10年的空窗期，到2011年第二款ADC武田和西雅图基因合作的Adcetris获批；2013年第三款ADC罗氏、基因泰克和Immunogen合作的Kadcyla获批，这也是国内首个上市的ADC药物；2017年ADC Besponsa、2018年ADC Lumoxiti相继获批。2019年Polivy、Padcev和Enhertu先后获批，ADC药物开始进入爆发期。

ADC药物结合了靶向疗法和化疗疗法的优势，既可降低小分子细胞毒素的毒副作用，又可提高药物疗效，可实现精准治疗。

抗体偶联药物（antibody-drug conjugate，ADC）由靶向特异性抗原的重组单克隆抗体（mAb）通过连接子（linker）与细胞毒性小分子药物（payload）相偶联而成。抗体药物偶联物（ADC）包括三个主要成分：抗体（antibody）、连接子（linker）和有效载荷（payload）。

简单说，抗体锚定靶点，linker将药物精准的输送到靶细胞，payload释放毒性杀死肿瘤细胞。能否把肿瘤杀干净甚至产生旁杀，跟这三个组成部分都有关系。其中，Payload与linker的固定组合通常叫ADC平台，如果平台的化学结构差异很大，即便靶点相同，最后的药效和安全性差异也会比较大。

对于ADC来说，靶标抗原的选择尤为重要。合适的靶标抗原需要满足以下几个条件：首先，靶标抗原在肿瘤细胞上要有高表达而在普通细胞中为低表达；其次，靶标抗原应存在于细胞表面，这样才能与外环境中的ADC药物发生接触；最后，靶标抗原应具备内化的功能，以使结合上的ADC分子进入细胞。这些条件缺一不可，否则就会导致ADC失去作用。

截至目前，全球一共有14款ADC药物获批上市(去除ADC生物类似药)，涉及靶点11个，适应症涵盖实体瘤和血液瘤。

图为全球批准上市的14款ADC药物，图表来自作者自制

01国内Claudin18.2 ADC喜讯频传

近日，国内三款靶向CLDN 18.2（Claudin18.2）的ADC药物有了新进展：信达生物开启首款ADC药物IBI343进入I期临床试验；科伦博泰再次与默沙东合作，实现又一款ADC的海外授权（据推测，大概率为CLDN18.2新药SKB315）；石药集团完成一项ADC药物SYSA1801的海外授权。

据了解，国产ADC新药已经完成多项License-out，仅Claudin18.2 ADC就完成3项交易，分别来自礼新医药、科伦药业和石药集团，合作总金额均接近或超过10亿美元。

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2022年7月14日，信达生物发布了一项I期临床试验（NCT05458219），IBI343作为其进入临床的首款ADC，正式开启在局部晚期不可切除或转移性实体瘤受试者中的首次人体研究。

IBI343以CLDN18.2为靶点，该ADC具有旁观者效应，能够杀灭特异抗原低表达癌细胞。

除了传统的抗体药物偶联，信达生物也布局了抗体免疫刺激物偶联、双特异性抗体药物偶联，双互补位抗体药物偶联等等，旨在进一步提高治疗窗口和安全性。

图片来源：https://clinicaltrials.gov

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2022年7月26日，科伦博泰 (科伦药业的控股子公司)，一家专注于生物技术药物及创新小分子药物的生物科技公司，宣布与默沙东达成合作及独家许可协议，开发一款用于治疗实体瘤的ADC药物。

根据协议内容，科伦将有偿独家许可默沙东在全球范围内进行研发、生产与商业化该款ADC药物。双方还将对该款ADC药物的早期临床开发进行合作。这笔交易包括3500万美元首付款、不超过9.01美元的各类里程碑付款及相应净销售额提成。

此前，科伦于今年 5 月宣布有偿独家许可默沙东在中国以外（中国包括中国大陆，香港、澳门和台湾）区域范围内研发、生产与商业化靶向TROP2的ADC药物SKB-264。

在ADC领域，科伦共有3款产品进入临床阶段。其中TROP2 ADC SKB-264无疑是领跑者。另两款为CLDN18.2 ADC SKB315和HER2 ADC A166。

根据科伦管线推测，此次授权大概率为CLDN18.2（Claudin18.2）新药SKB315。

图片来源：科伦药业官网

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2022年7月28日，石药集团宣布将Claudin18.2 ADC新药SYSA1801的大中华区外全球权益授权给Elevation Oncology，后者支付2700万美元预付款+1.48亿美元开发及监管里程碑金额+10.2亿美元销售里程碑金额，以及最高双位数比例的销售分成。

图片来源：石药集团官网

02Claudin18.2 ADC行业动态

Claudin是一类存在于上皮和内皮紧密连接（tight junction）中的整合素膜蛋白，最早由Shoichiro Tsukita等在1998年发现。Claudin-18（CLDN18）是Claudin（CLDN）蛋白家族中的重要成员，肺和胃上皮细胞紧密连接的一个主要成分。

CLDN18有两个异构体：Claudin18.1和Claudin18.2。Claudin18.1主要在肺部表达；

Claudin18.2主要在胃上皮细胞中表达，正常情况下是不表达于其他任何健康组织，它在原发性恶性肿瘤中高度表达，如胃癌、乳腺癌、结肠癌和肝癌。

CLDN18.2是一种胃特异性膜蛋白，是目前研究得最为透彻的Claudin家族蛋白。CLDN18.2可能是继HER-2之后胃癌的第二重要靶点，是一种有潜力的新型肿瘤治疗靶点。目前靶向CLDN18.2靶点的研究中多以胃癌为主。

Claudin18.2也是目前全球药企竞相布局的热门靶点。据Insight数据库显示，全球约有 90 款靶向Claudin18.2新药在研，涉及单抗、双抗、CAR-T、ADC、抗体类融合蛋白等。

在ADC领域，包括信达的IBI343，共约有15款靶向Claudin18.2新药在研，其中10款已进入临床阶段。在国内，除信达外，君实、科伦、荣昌、石药、恒瑞、康诺亚以及礼新医药均有所布局。其中，恒瑞医药的SHR-A1904、荣昌生物的RC118以及礼新医药的TPX-4589目前正在开展I/II期临床研究。其余7款也已进入I期临床阶段。还有5款药物仍处于临床前阶段。

图为全球Claudin18.2 ADC在研药物（如有遗漏，请指正），数据来自Insight医药数据库，图表为作者自制

03总结

在ADC领域，目前中国药企发展迅速，与跨国药企齐头并进，部分产品研发领先全球。以Enhertu为代表的第三代ADC药物，取得了优异的疗效，这也刺激了全球药企涌入ADC领域，但目前全球获批的ADC产品仍是少数，赛道仍是一片蓝海。

中国药企在这一领域跟进速度很快，靶点开发正从跟随海外药企逐步走向全球领先，因而受到跨国制药巨头的青睐。据报道，目前已有5款中国药企的ADC药物成功“借船出海”，总交易额接近70亿美元。在国内创新药纷纷“出海”遇阻的当下，ADC药物算是异军突起。

与此同时，随着国内ADC领域研发热情的高涨，也出现了靶点拥挤、赛道内卷的问题，管线的差异化和自研能力将决定产品商业化的前景。目前ADC已上市药物中最主要的靶点为HER2 和 CD 家族（CD33、CD30、 CD22、 CD79β、CD19），TROP2、 BCMA、EGFR、Nectin-4等靶点，也均有ADC药物上市。

HER2、Trop2是ADC管线布局最为广泛的两个热门靶点。2016年，CLDN18.2靶向单抗zolbetuximab的2b期临床试验结果，使该靶点成为当年ASCO年会的黑马，引起业界的广泛关注。如今，CLDN18.2已是胃癌领域的热门靶点，正有“内卷”之势，单抗、双抗、ADC、CART等类型的在研产品众多，研发竞逐激烈程度不亚于PD-1赛道。

据报道，全球已上市ADC药物的市场规模到2026年预计将超过164亿美元。随着ADC技术不断成熟，以及对更多创新靶点的探索，ADC领域将迎来“黄金时代”，并购与合作或将成为该领域的新趋势。期待更多的CLDN18.2 ADC产品成功实现商业化，惠及更多的患者。药时代将持续关注！

参考资料：

1、各药企官网

2、Insight医药数据库

3、其他公开资料

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